发布日期：2025-03-13 22:24:40 点击次数：
Cell Genomics推出2024年10月特刊，聚焦无创产前检测技术在遗传学领域的影响。
2.由华大基因领衔的六篇论文和一篇观点文章探讨遗传学如何影响中国女性孕期健康及子代发育。
4.另外，研究还发现新生儿代谢物的全基因组关联研究，为新生儿代谢的遗传架构提供重要见解。
5.本特刊发布之际，作者正启程前往中国参加基因组医学大会，分享科研进展。
自2022年加入Cell Genomics以来，我们一直与中国学者合作，致力于展现中国基因组学领域的发展图景。在此，我们推出2024年10月特刊，本特刊包含一篇前瞻、多篇观点文章以及九篇来自中国的研究论文。本期聚焦由华大基因（BGI）领衔的六篇论文和一篇观点文章，其通过无创产前检测探索遗传学如何影响中国女性孕期健康及子代发育。此外，去年十月发表的其他中国研究成果包括：一种预测治疗性化合物的蛋白质相互作用识别方法、揭示泥鳅呼吸空气能力进化的关键基因，以及免疫治疗相关细胞的遗传机制。
本期特刊发布之际，我正启程前往中国，访问香港、深圳和北京的研究团队，并参加昌平实验室主办的“2024基因组医学大会”。此行令我受益匪浅—在诸多精致餐宴中与同行畅谈基因组学，与顶尖学者、博士后及学生交流科研进展，分享出版经验，更有幸参观融合历史建筑与现代实验室的校园。JJB竞技宝注册Cell Genomics期待未来与中国研究者携手，发表更多引人入胜的成果。
无创产前检测（NIPT）通过对母体血浆中的游离DNA（cfDNA）进行超低深度测序，以检测胎儿染色体三体症。随着全球范围内的广泛应用，NIPT已成为探索遗传变异及其与表型关联的重要人类遗传资源库。本文提出了一套分析大规模低深度NIPT数据的方法，包括针对母体基因组的遗传变异检测、基因型推断、家族亲缘性分析、群体结构推断以及全基因组关联分析的定制化算法与软件。研究结果表明，在0.1×至0.3×的NIPT测序深度下，能够实现准确的等位基因频率估计和高精度的基因型推断（R²0.84）。此外，该方法在重复样本与一级亲属分类及主成分分析中表现出高效性。通过整合不同基因分型与测序平台数据，JJB竞技宝注册在足够样本量下，遗传效应大小的估计精度达到R²0.81。这些方法为利用NIPT数据进行医学遗传学研究提供了坚实的理论与技术基础。
糖代谢特征是妊娠期间评估母体和胎儿健康的重要指标。我们在14,744名中国孕妇中对五种糖代谢特征进行了遗传分析。通过全基因组关联研究（GWAS），我们发现了25个基因座-表型关联，其中包括已报道的妊娠期糖尿病（GDM）与细胞周期依赖性激酶5调节亚基相关蛋白1样1基因（CDKAL1）和褪黑素受体1B基因（MTNR1B）之间的关联。值得注意的是，我们首次揭示了妊娠期空腹血糖与雌激素受体1基因（ESR1）之间的新关联，这一发现已在一项独立孕妇研究中得到验证。此外，ESR1与GDM的关联近期也被芬兰基因组计划（FinnGen项目）报道。本研究不仅增强了东亚人群相关遗传证据的可靠性，也强调了独立验证研究的必要性。进一步的遗传相关性分析、孟德尔随机化分析及转录组水平关联研究（TWAS）揭示了妊娠期糖代谢特征与高血压之间的遗传机制关联。总体而言，我们的研究深化了对妊娠期糖代谢特征遗传结构的理解，尤其是为东亚人群提供了新的视角。
监测妊娠期的生化表型对母婴健康至关重要，可通过早期发现和管理妊娠相关疾病来确保双方安全。在此，我们对20,900名中国女性的104种妊娠表型进行了遗传学分析。全基因组关联研究（GWAS）共鉴定出410个表型-位点关联，其中71.71%为既往已报道的关联。在45种表型中发现的116个新关联位点中，83个被成功验证。其中，31个被定义为潜在的妊娠特异性关联（如肌酸与HELLPAR基因、中性粒细胞与ESR1基因的关联），后续分析显示这些关联在雌激素相关通路及女性生殖组织中显著富集。遗传力分区分析揭示了胎儿血液、胚胎体和女性生殖器官在妊娠期血液学特征及分娩结局中的重要作用。通路分析进一步证实了妊娠期间激素与免疫调节、代谢及细胞周期调控的复杂相互作用。本研究为理解遗传因素对妊娠表型的影响及其对母体健康的意义提供了重要依据。
遗传因素对成年人体内代谢物浓度具有显著影响。然而，新生儿代谢物的遗传调控机制仍不明确。为填补这一研究空白，我们基于无创产前检测（NIPT）获取的大规模低深度基因组数据，运用基因型填充技术对75种新生儿代谢成分进行了全基因组关联分析。研究结果在8,744名参与者的发现队列中鉴定出19个既往已知和11个新发现的单核苷酸多态性（SNP）与代谢成分的关联，并在19,041名参与者的验证队列中得到复现。代谢成分的平均遗传率估计值为76.2%，其波动范围在69%-78.8%之间。这些发现为新生儿代谢的遗传架构提供了重要见解。
代谢物是健康的关键指标和治疗靶点，但其在妊娠期（人类生殖的关键阶段）的遗传基础仍未被充分探索。我们利用来自无创产前检测的遗传数据，对34,394名中国孕妇的84种代谢物（包括37种氨基酸、24种元素、13种激素和10种维生素）进行了全基因组关联研究，各代谢物的样本量介于6,394至13,392之间。研究发现了53个代谢物-基因关联，其中23个为全新发现。在16.7%-100%的关联中观察到孕妇与非孕妇遗传效应的显著差异，提示基因-环境互作的存在。此外，50.94%的遗传关联在代谢物间及6种代谢物与8种妊娠表型间表现出多效性。通过孟德尔随机化分析，揭示了7种母体代谢物与15种人类特征及疾病间的潜在因果关系。这些发现为妊娠期母体血浆代谢物的遗传基础提供了新见解。
微扰转录组学的出现为药物发现提供了新视角，但现有分析方法存在性能不足和适用性受限的问题。本研究提出的Perturbation Knowledge Graph Embedding（PertKGE）方法，通过知识图谱嵌入技术从微扰转录组学数据中解卷积化合物-蛋白质相互作用，显著提升了两种关键“冷启动”场景下的解析精度：新化合物靶点推断和新靶点虚拟筛选。该方法通过整合生物系统中具有相同语义背景的多层级调控事件，有效缓解了表征偏差问题。值得注意的是，该方法成功揭示了外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（ENPP1）是端锚聚合酶抑制剂K-756独特抗肿瘤免疫治疗效应的作用靶点，并发现了靶向新兴癌症治疗靶点醛脱氢酶1B1（ALDH1B1）的五个新活性分子，其命中率高达10.2%。这些成果凸显了PertKGE在加速药物发现中的潜力。
鱼类空气呼吸是脊椎动物从水生向陆生过渡的关键适应机制。然而，长期以来鱼类空气呼吸相关基因的鉴定仍存在空白。本研究通过泥鳅（空气呼吸鱼类）与西藏高原鳅（非空气呼吸鱼类）的正向选择基因（PSGs）富集分析、泥鳅单体型基因组组装及空气呼吸/非空气呼吸鱼类的基因进化分析，首次发现正向选择基因Mex3a起源于古老的空气呼吸鱼类。通过基因敲除实验证实，Mex3a缺失会通过抑制T-box转录因子20（TBX20）介导的血管生成，显著降低泥鳅的空气呼吸能力；而过表达Mex3a则显著促进血管生成。进一步的结构分析和点突变实验揭示，泥鳅Mex3a蛋白第201位氨基酸残基对其促血管生成功能具有决定性作用。这项研究创新性地揭示了Mex3a作为古老鱼类空气呼吸基因的生物学意义，为理解鱼类空气呼吸机制和培育耐低氧鱼类品种提供了重要理论依据。
临床研究证据表明，CXCR4拮抗剂可增强多种癌症中免疫治疗的疗效。然而，CXCR4调控免疫细胞表型的具体机制尚未完全阐明。本研究通过单细胞转录组分析发现，CXCR4是T细胞的标志性基因，其中CD8+PD-1高表达的耗竭性T细胞（Tex）表现出显著的CXCR4高表达。阻断CXCR4可在体内减轻Tex表型。机制上，CXCR4阻断通过调控JAK2-STAT3通路抑制Tex细胞分化。单细胞RNA/TCR/ATAC测序进一步证实，JJB竞技宝注册CXCR4缺陷的CD8+T细胞在表观遗传层面阻断了功能性T细胞向耗竭表型的转化。值得注意的是，临床样本分析显示，非完全病理缓解患者的CXCR4+CD8+T细胞比例显著升高。这些发现揭示了CXCR4调控CD8+Tex细胞的核心机制，并为CXCR4拮抗剂与免疫治疗的临床联合应用提供了理论依据。
